의약품 품목허가 보고서

접수일자		2020.6.30.	접수번호	20200118743
신청구분		신약
신 청 인 (회사명)		㈜유한양행
제 품 명		렉라자정80밀리그램(레이저티닙메실산염일수화물)
주성분명 (원료의약품등록 번호)		레이저티닙메실산염일수화물(1791-9-ND)
제조/수입 품목		■ 제조 □ 수입	전문/일반	■ 전문 □ 일반
제형/함량		정제/80밀리그램
신청사항	효능효과	이전에 EGFR-TKI로 치료받은 적이 있는 EGFR T790M 변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 치료
	용법용량	국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암의 치료로 이 약을 투여하는 경우, 치료 시작 전에 EGFR T790M 변이 상태를 평가해야 한다. EGFR T790M 변이 상태는 충분히 검증된 신뢰성 있는 시험방법을 사용하여 확인하여야 한다. 이 약의 권장 용량은 1일 1회 240mg(80mg, 3정)이며 매일 일정한 시간에 식사와 관계없이 경구 복용한다. 질병의 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 복용을 지속한다. 1. 투여방법 이 약은 경구투여하며 물과 함께 통째로 삼켜야 한다. 정제를 부수거나 쪼개거나 씹어서는 안 된다. 2. 투여 누락 이 약의 복용을 누락한 경우, 다음 투여까지 12시간 이상 남았으면 즉시 복용한다. 3. 용량 조절 각 환자의 안전성 및 내약성에 근거하여 투여 중단 및/또는 용량 감소가 필요할 수 있다. 용량 감소가 필요한 경우, 이 약의 용량은 1일 1회 160mg(80mg, 2정)로 감량되어야 한다. 이 약과 관련한 이상반응 독성에 대한 용량 조절 방법은 표 1에 제시되어 있다. 표 1. 권장 용량 조절
최종 허가사항	허가일자	2021.1.18
	효능·효과	붙임 참조
	용법·용량	붙임 참조
	사용상의 주의사항	붙임 참조
	저장방법 및 사용기간	붙임 참조
	허가조건	붙임 참조
국외 허가현황		해당사항 없음
허가부서		허가총괄담당관	허가담당자	김원일 주무관, 도원임 연구관, 이수정 과장
심사부서		종양항생약품과	심사담당자	(안유) 전설희 주무관, 안미령 연구관, 김영림 과장
		첨단의약품품질심사과		(기시) 이희진 주무관, 송영미 연구관, 오일웅 과장
		의약품안전평가과		(RMP) 김보라 심사관, 문성은 사무관, 김정연 과장
GMP* 평가부서		대전청 의료제품실사과	GMP 담당자	남상국 심사관, 박공수 과장

* 의약품 제조 및 품질관리 실시상황 평가에 필요한 자료

1. 허가·심사 개요 (「의약품등의 안전에 관한 규칙」 제4조제1항 관련)

1.1 안전성·유효성 및 기준 및 시험방법 심사결과 <붙임 1 참조>

1.2 최종 허가사항

○ 효능·효과

이전에 EGFR-TKI로 치료받은 적이 있는 EGFR T790M 변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 치료

이 약의 유효성은 반응률 및 반응기간에 근거하였으며, 생존기간의 개선을 입증한 자료는 없다.

○ 용법·용량

국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암의 치료로 이 약을 투여하는 경우, 치료 시작 전에 EGFR T790M 변이 상태를 평가해야 한다.

EGFR T790M 변이 상태는 식품의약품안전처에서 허가받은 체외진단 의료기기를 사용하여 평가한다.

이 약의 권장 용량은 1일 1회 240mg(80mg, 3정)이며 매일 일정한 시간에 식사와 관계없이 경구 복용한다. 질병의 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 복용을 지속한다.

1. 투여방법

이 약은 경구투여하며 물과 함께 통째로 삼켜야 한다. 정제를 부수거나 쪼개거나 씹어서는 안 된다.

2. 투여 누락

이 약의 복용을 누락한 경우, 다음 투여까지 12시간 이상 남았으면 즉시 복용한다.

3. 용량 조절

각 환자의 안전성 및 내약성에 근거하여 투여 중단 및/또는 용량 감소가 필요할 수 있다. 용량 감소가 필요한 경우, 이 약의 용량은 1일 1회 160mg(80mg, 2정)로 감량되어야 한다. 이 약과 관련한 이상반응 독성에 대한 용량 조절 방법은 표 1에 제시되어 있다.

표 1. 권장 용량 조절

○ 사용상의 주의사항

1. 경고

1) 간질성 폐질환(Interstitial Lung Disease, ILD)/간질성 폐렴

레이저티닙 임상1/2상 시험(YH25448-201)의 2차 치료 환자 181명중 1.2%(2명)의 환자에서 간질성 폐렴이 보고되었으며, 각각 투여 후 9.8개월과 2.8개월 후에 투여 중단을 야기하였다. 따라서 이 약 투여 시, 환자에게 이 약의 이상반응에 대해 충분히 설명을 하고, 임상 증상(예: 호흡곤란, 기침 및 발열 등)에 대해 유의하여 관찰한다. 간질성 폐질환/간질성 폐렴을 의심할 수 있는 호흡기 증상이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 이러한 증상에 대해 신속히 조사한다. 간질성 폐질환/간질성 폐렴이 확진 되는 경우, 이 약을 영구중단하고 적절한 치료를 실시하여야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분이나 부형제에 대해 중증의 과민증이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 간질성 폐질환/간질성 폐렴의 발병 위험인자를 가지고 있는 환자나 급성 폐장애, 특발성 폐섬유증, 간질성 폐렴, 진폐증, 방사선 유도성 폐렴, 약물유도성 폐렴 환자 또는 이들 질환의 병력이 있는 환자(치료로 인한 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다).

4. 이상반응

이 약의 안전성 데이터는 임상개발 프로그램 경험을 근거로 하며, 이전에 치료받은 적이 있는 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 양성(EGFRm+) 진행성 비소세포폐암 환자 중 20mg, 40mg, 80mg, 120mg, 160mg, 240mg, 320mg 용량의 이 약을 최소한 1회 투여 받은 총 181명의 노출을 반영한다. 대부분의 이상반응 중증도는 1등급 또는 2등급이었다. 20%이상에서 발생한 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 발진(28.7%), 가려움증(27.6%), 변비(22.1%), 감각 이상(21.0%)이었다. 환자의 24.9%에서 중증 이상반응(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE grade 3 이상)이 나타났다. 이상반응으로 인한 용량 감소는 8.3%의 환자들에서 나타났으며 3.9%가 이상반응으로 인하여 투약을 중단하였다. 간질성 폐렴은 환자의 약 1.2%(2명)에서 발생하였으며, 중대한 이상반응으로는 한 명에게 보고되었다(CTAE 등급 3).

이 약의 240mg 용량을 투여 받은 대상자(78명) 중 75명(96.2%)에서 이상반응이 보고되었으며, 대부분의 이상반응 중증도는 1등급 또는 2등급 이었다. 20% 이상에서 발생한 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 발진(34.6%), 가려움증(33.3%), 감각 이상(32.1%), 근육 연축(25.6%), 두통(24.4%), 설사(21.8%), 식욕 감소(20.5%)이었다. 환자의 28.2%에서 중증 이상반응(CTCAE grade 3 이상)이 나타났다. 이상반응으로 인한 용량 감소는 12.8%의 환자들에서 나타났으며 5.1%가 이상반응으로 인하여 투약을 중단하였다.

다음 표 2에 임상1/2상 시험의 240mg 용량을 투여 받은 환자에서 이 약에 대해 보고된 이상반응을 체내 기관별로 분류하여 빈도 별로 정리하였다. 빈도가 높은 이상반응부터 나열하였다. 빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다: 매우 흔하게(10% 이상), 흔하게(1% 이상 10% 미만), 흔하지 않게(0.1% 이상 1% 미만), 드물게(0.01% 이상 0.1% 미만), 매우 드물게(0.01% 미만), 빈도 불명(가용한 데이터로부터 추정 불가능함).

표 2. 이상반응 (임상시험 번호: YH25448-201)

MedDRA 기관계	MedDRA 용어	이상반응 발생한 환자 수(비율) N=78	빈도
각종 위장관 장애	설사	17 (21.8)	매우 흔하게
	변비	13 (16.7)	매우 흔하게
	오심	12 (15.4)	매우 흔하게
	구토	8 (10.3)	매우 흔하게
	구내염	7 (9.0)	흔하게
피부 및 피하조직 장애	발진a	35 (44.9)	매우 흔하게
	가려움증	26 (33.3)	매우 흔하게
	손발톱 주위염	13 (16.7)	매우 흔하게
	피부 건조	8 (10.3)	매우 흔하게
각종 신경계 장애	감각 이상	25 (32.1)	매우 흔하게
	두통	19 (24.4)	매우 흔하게
	어지러움	8 (10.3)	매우 흔하게
	말초 신경 병증b	6 (7.7)	흔하게
	감각 저하	4 (5.1)	흔하게
근골격 및 결합 조직 장애	근육 연축	20 (25.6)	매우 흔하게
	근육통	10 (12.8)	매우 흔하게
감염 및 기생충 감염	상기도 감염c	9 (11.5)	매우 흔하게
호흡기, 흉곽 및 종격 장애	기침d	15 (19.2)	매우 흔하게
	간질성 폐렴	1 (1.3)	흔하게
임상 검사	알라닌 아미노 전이 효소 증가	9 (11.5)	매우 흔하게
	아스파르트산 아미노 전이 효소 증가	9 (11.5)	매우 흔하게
	심전도 QT 연장	4 (5.1)	흔하게
대사 및 영양 장애	식욕 감소	16 (20.5)	매우 흔하게
전신 장애 및 투여 부위 병태	피로	12 (15.4)	매우 흔하게
각종 눈 장애	눈 건조	4 (5.1)	흔하게

a 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 발진, 홍반성 발진, 반상-구진 발진, 반상 발진, 여드름양 피부염

b 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 말초 신경 병증, 다발 신경 병증

c 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 상기도 감염, 비인두염, 기관지염, 편도염

d 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 기침, 젖은 기침

5. 일반적 주의

1) T790M 돌연변이 검사

국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암의 치료제로서 이 약의 사용을 고려할 때, 이러한 기술의 사용이 능숙한 실험실에서 EGFR T790M 변이 상태를 확인하는 것이 중요하다. 임상시험에서는 EGFR T790M 변이 양성 비소세포폐암을 진단하기 위해, 로슈진단(주)의 Cobas® EGFR Mutation Test를 사용하였다.

2) QTc 간격연장

이 약을 투여 받은 환자 중 6명(3.3%) 환자에서 심전도 QT 연장이 나타났으며 이 중 240mg을 투여한 환자는 4명(5.1%)이다. 이 중 중대한 이상반응은 없었으며, 중증도는 모두 1등급이었다. 대부분 별다른 치료 없이 회복되었으나 QTc 간격이 연장되는 것으로 알려진 약물과 병용 투여 시에는 면밀한 모니터링을 고려해야 한다.

3) 심장독성 변화

이 약을 투여 받은 환자 중 심박출률 감소(1명, 0.6%)가 흔하지 않게 나타났으며 중증도는 1등급이었다. 240mg을 투여 받은 환자에서는 나타나지 않았으나, 심질환의 위험인자가 있는 환자에서는 좌심실 구출율 평가를 포함한 심장모니터링을 고려할 수 있다.

4) 눈 영향

이 약을 투여 중에 눈 건조증상, 눈물 분비 증가, 빛에 민감한 눈, 시야 흐림, 눈의 통증 및/또는 눈의 충혈과 같은 각막염의 징후 및 증상을 보이는 환자들은 즉시 안과 전문의에게 상담을 받아야 한다.

5) 간기능 이상

이 약 투여 받은 환자 중 알라닌 아미노 전이효소(ALT), 아스파르트산 아미노 전이효소(AST) 증가가 각각 13명(7.2%), 12명(6.6%) 나타났다. 이중 240mg을 투여 받은 환자는 각 9명(11.5%)에서 나타났다. 중대한 이상반응은 없었으며, 중증도는 모두 1-2등급이었다. 이 약을 투여 중에 AST, ALT 등, 간수치 증가와 함께 간기능 이상이 일어날 수 있다. 간기능의 변화를 관찰하기 위한 주기적인 혈액검사가 고려될 수 있으며. 중증의 간기능 변화가 있을 경우, 이 약의 감량이나 중단하는 등 적절한 조치를 취해야 한다.

6. 상호작용

1) 이 약은 주로 글루타티온 S-전이효소 Mu 1(glutathione S-transferase Mu 1, GST M1) 및 cytochrome P450 3A4(CYP3A4)에 의해 대사된다. 따라서 이 약을 GST M1 및 CYP3A4의 활성에 영향을 미치는 약제와의 병용투여 시 주의를 요한다.

2) CYP3A4 저해제(이트라코나졸, 케토코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸 등 아졸계 진균제, 에리스로마이신, 텔리스로마이신 등 마크로라이드 항생제, 리토나비어, 인디나비르 등 단백분해효소억제제, 딜티아젬 및 베라파밀 등, 자몽 주스)와의 병용투여에 의해 레이저티닙의 혈중 농도가 증가할 수 있다. 따라서 이 약은 강력한 CYP3A4 저해제와 가능한 병용하지 않도록 한다. 대체 약물이 부재하여 강력한 CYP3A4 저해제와 병용투여 시에는, 레이저티닙의 내약성 변화의 징후에 대해 면밀히 모니터링 하여야 한다.

3) 이 약을 CYP3A4 유도제(페니토인, 카바마제핀, 리팜피신, 바르비튜레이트 및 세인트존스워트(St. John's Wort[Hypericum perforatum]등)와 병용투여 시 레이저티닙의 혈중 농도가 감소되어 이 약의 효과가 감소할 수 있다. 따라서 이 약은 CYP3A4 유도제와 가능한 병용하지 않도록 한다.

4) 생체 외 실험 결과, 이 약은 P-당단백(P-glycoprotein, P-gp)의 기질이다. 현재 자료로는 이러한 생체 외 실험 결과에 임상적 유의성은 없다.

5) 이 약은 사람의 유방암 저항단백질(breast cancer resistance protein, BCRP) 저해제로 추정되어, BCRP 기질로 알려진 약물(로수바스타틴, 메토트렉세이트, 설파살라진, 플루바스타틴, 아토르바스타틴)과의 병용 투여, 한약재 혹은 식품의 섭취는 피해야 한다.

6) 이 약은 CYP3A4 저해제로 추정되어 CYP3A4의 기질(미다졸람, 알프라졸람 등 향정신병 및 항불안제, 로바스타틴, 심바스타틴과 등 지질조절제, 디소피라마이드, 드로네다론 등 항부정맥제, 베프리딜, 펠로디핀 등 칼슘채널차단제)과의 병용투여에 의해 CYP3A4 기질의 혈중 농도가 증가할 수 있다. 따라서 대표적인 CYP3A4 기질과의 병용투여 시, 기질의 내약성 변화의 징후에 대해 면밀히 모니터링 하여야 한다.

7) 이 약과 위산분비억제제와의 상호작용을 확인하기 위한 임상시험은 수행되지 않았다. 다만, 비소세포폐암 환자에서 위산분비억제제의 영향을 탐색한 결과, 위산분비억제제가 이 약의 생체 이용률에 미치는 영향은 낮았다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부

이 약을 임부에게 투여한 자료는 없다. 동물시험에서는 생식독성을 보였다. 임신 랫드에 레이저티닙 투여 시 사람 예상 노출도의 4.3배 높은 수준에서 태자의 착상 후 손실 증가와 태자 중량 감소가 관찰되었다. 작용기전 및 비임상시험 결과에 근거할 때, 이 약은 임신한 여성에게 투여 시 태아 독성을 유발할 수 있다. 이 약은 임부에게 투여하지 않는다.

2) 수유부

레이저티닙 또는 그 대사체가 사람 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 모유를 통한 레이저티닙 또는 그 대사체 배출을 동물을 대상으로 조사하지 않았다. 젖먹이 아이에게의 위험을 배제할 수 없다. 수유부에게 이 약 치료 중 수유를 중단하도록 해야 한다.

3) 수태능

사람의 수태능에 이 약이 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 동물실험 결과 이 약이 남성 및 여성 생식기관에 영향을 주어 생식능력을 저하시킬 수 있는 것으로 나타났다.

4) 남성/가임 여성

가임 여성은 이 약 투여 중 임신을 피하여야 한다. 환자는 이 약 투여 완료 후 여성 및 남성은 최소 3개월 동안 효과적인 피임법을 계속 사용하도록 해야 한다.

8. 소아에 대한 투여

소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성이 확립되지 않았다.

9. 고령자에 대한 투여

이 약의 240mg 용량을 투여 받은 환자 78명 중 65세 이상의 환자는 27명(34.6%)이었다. 240mg군에서의 약물 관련 이상반응 및 3등급 이상 이상반응 발생률은 65세 미만에서 86.3%(44/51명)와 7.8%(4/51명), 65세 이상 고령자에서는 88.9%(24/27명)와 7.4%(2/27명)로 유사하게 보고되었다. 전반적인 안전성 측면에서 65세 미만 환자군과 65세 이상의 환자군 간 차이는 확인되지 않았다. 65세 이상 고령자에서 이 약의 안전성과 유효성평가를 위한 충분한 수의 환자에서 임상시험은 수행되지는 않았으나, 고령자(만 65세 이상)에서 이 약의 시작용량 조절은 필요치 않다.

10. 간장애 환자에 대한 투여

중증의 간장애 환자에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 기저시점에서의 알라닌 아미노 전이 효소(ALT) 또는 아스파르트산 아미노 전이 효소(AST)수치가 2.5 x 정상상한치(upper limit normal, ULN)를 초과하거나(증명 가능한 간 전이가 없는 경우) 5 x 정상상한치(간 전이가 있는 경우)인 환자 또는 빌리루빈 수치가 1.5 x 정상상한치(증명 가능한 간 전이가 없는 경우) 또는 3 x 정상상한치(간 전이가 있는 경우)를 초과하는 환자는 임상시험에서 제외되었으므로 이들에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 기저시점에서 간장애를 가진 환자는 이 약의 독성 징후를 모니터링 해야 한다.

11. 신장애 환자에 대한 투여

신질환 환자(Cockcroft and Gault 방정식에 의해 계산된 크레아티닌 청소율[CrCL]이 50mL/min 미만) 에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 중등증, 중증 및 말기 신장애 환자에게 투약 시 주의해야 한다.

12. 임상검사치에의 영향

임상검사치에 미치는 레이저티닙의 영향은 확립 되어있지 않았다.

13. 과량투여시의 처치

임상 1/2상 시험의 용량제한독성 파트에서 레이저티닙 20mg에서 320mg까지 용량 증량 단계 동안 용량제한독성(dose limiting toxicities, DLT)이 관찰되지 않았다. 이 약의 과량투여에 대한 특이적 치료는 없으며, 과량투여에 의한 증상은 확립되지 않았다. 과량투여와 관련된 이상반응은 일반적인 보조 조치를 실시하고 대증적으로 치료해야 한다.

14. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하도록 주의한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

15. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

레이저티닙은 타이로신 키나아제 억제제(Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI)이다.  이 약은 EGFR 돌연변이 선택성이 높은 비가역적 EGFR-TKI로 야생형 EGFR을 보존하면서 활성 EGFR 돌연변이 Ex19del, L858R 및 T790M 돌연변이를 표적으로 하고 뇌혈관장벽(blood brain barrier, BBB)을 통과한다.

In vitro 실험에서 레이저티닙은 단일 돌연변이(Del19, L858R, T790M)와 이중 돌연변이(Del19/T790M 및 L858R/T790M)를 포함하는 돌연변이 EGFR 키나아제에서 강력한 저해 효과를 보였다(IC50 값: 1.7-20.6 nM). 반면 레이저티닙은 Her2, Her4 또는 EGFR 야생형에 대하여 우수한 선택성을 보였다. EGFR 돌연변이 비소세포폐암 세포주를 이용한 기전연구에서 레이저티닙은 EGFR, AKT 및 ERK의 인산화 활성을 현저하게 감소시켰고, 세포사멸 전구체 단백질인 BimEL 및 caspase-3/7의 유도 활성을 보였다. 결론적으로 레이저티닙은 야생형 EGFR 비소세포폐암 세포의 증식에 최소한의 영향을 주면서 EGFR 돌연변이 암 세포 증식에 강력한 저해 효과를 보였다.

In vivo 실험에서 이 약의 경구 투여로 단일 EGFR 돌연변이 또는 T790M 이 포함된 이중돌연변이를 갖는 비소세포폐암 이종이식 마우스 모델에서 우수한 항종양 효과를 보였다.

2) 약동학적 정보

레이저티닙의 약동학 파라미터는 건강한 시험대상자 및 비소세포폐암 환자들에서 확인되었고, 240mg 단회 투여 시 두 집단 간 레이저티닙의 전신 노출은 유사하게 관찰되었다. 레이저티닙의 최고 혈장 농도(Cmax) 및 농도-시간 곡선하 면적(AUC)은 20-320mg 용량 범위에서 용량 비례에 가깝게 증가하였다. 이 약을 1일 1회 반복 투여한 결과, 항정상태는 투여 15일째에 도달하였고 단회 투여 시와 비교하여 2-3배의 축적이 나타났다.

(1) 흡수

이 약을 경구 투여한 후, 레이저티닙의 최고 혈장 농도 도달 시간(Tmax)의 중앙값은 2-4시간이었다. 240mg 투여 시 음식물이 레이저티닙의 전신 노출에 미치는 영향을 평가한 결과, Cmax 및 AUC에 대한 전신 노출 비(식후/공복)의 90% 신뢰구간은 80-125% 한도 내에 포함되어, 음식물은 레이저티닙의 생체 이용률에 임상적으로 의미 있는 영향을 주지 않았다. 비소세포폐암 환자에서 위산분비억제제가 레이저티닙의 전신 노출에 미치는 영향을 탐색적으로 평가한 결과, Cmax 및 AUC에 대한 전신 노출 비(위산분비억제제 병용함/병용하지 않음)는 각각 85.55%(90% 신뢰구간, 67.28-108.77%) 및 79.91%(90% 신뢰구간, 64.12-99.59%)로 관찰되어, 위산분비억제제가 레이저티닙의 생체 이용률에 미치는 영향은 낮았다.

(2) 분포

이 약을 비소세포폐암 환자에게 240mg 단회 투여 시 레이저티닙의 평균 분포용적은 4263.97L로 신체 내 광범위한 분포가 예상되었다. In vitro시험에서 레이저티닙의 혈장 단백질 결합률은 99.1-99.7%이었다.

(3) 대사

In vitro 시험에서 레이저티닙의 주요 대사 경로는 GST M1에 의한 글루타티온 포합이었고, 상대적으로 더 작은 산화 대사는 주로 CYP3A4에 의한 것이었다. 비소세포폐암 환자에게 이 약을 투여한 후, 항정 상태에서 레이저티닙 노출에 대비 10% 이상의 노출이 관찰되는 대사체는 없었다.

(4) 배설

이 약을 비소세포폐암 환자에게 투여 시 레이저티닙의 혈장 농도는 이중 지수적 (bi-exponentially) 으로 감소하였고, 240mg 단회 투여 후 레이저티닙의 평균 말단 소실 반감기는 64.72시간이었다. 쥐에게 14C-레이저티닙을 투여하여 배설되는 방사성능을 측정한 결과, 담즙, 분변, 소변으로 각각 60%, 24%, 4.4%가 배설되었다.

3) 임상시험 정보

유효성 및 안전성 결과는 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 양성(EGFRm+) 진행성 비소세포폐암환자 중 레이저티닙을 2차 치료제로 투여 받은 대상자에서 도출된 데이터에 기반한다. 레이저티닙 임상1/2상 자료 중도 절단일자는 2019년 9월 30일이다. 전체 용량군 T790M 돌연변이 양성 대상자(162명)에서 독립 중앙 검토(ICR)와 시험자 평가(IA)에 따른 객관적 반응률(ORR)은 59% 및 68%이었다. 독립 중앙 검토와 시험자 평가에 따른 무진행-생존 기간(PFS) 중앙값은 10.9 개월(95% 신뢰구간, 8.1-15.1) 및 11.0 개월(95% 신뢰구간, 8.1-13.6)이었다(그림 1, 그림 2). 레이저티닙 240mg 용량군에 배정된 대상자(78명) 중, T790M 돌연변이 양성 대상자(76명)에 대한 독립 중앙 검토와 시험자 평가에 따른 객관적 반응률은 58% 및 72% 이었다. 독립 중앙 검토와 시험자 평가에 따른 무진행 생존 기간은 11.0 개월(95% 신뢰구간, 5.6-16.4) 및 13.2 개월(95% 신뢰구간, 9.6-도달되지 않음(not reached))이었다(그림 1, 그림 2).

그림 1. T790M 돌연변이 양성 환자에서 독립 중앙 검토(ICR)에 따른 무진행 생존기간 (임상시험 번호: YH25448-201)

CI: 신뢰구간(confidence interval); ICR: 독립 중앙 검토(independent central review); mPFS: 무진행 생존 기간 중앙값(median progression-free survival)

그림 2. T790M 돌연변이 양성 환자에서 시험자 평가(IA)에 따른 무진행 생존 기간 (임상시험 번호: YH25448-201)

CI: 신뢰구간(confidence interval); IA: 시험자 평가(investigator assessment); mPFS: 무진행 생존 기간 중앙값(median progression-free survival); NR: 도달되지 않음(not reached)

전체 용량군 대상 독립 중앙 검토와 시험자 평가에 따른 측정 가능한 뇌 병변(measurable brain lesion)이 있는 대상자의 수는 모두 22명 이었다. 독립 중앙 검토와 시험자 평가에 따른 두개강 내 객관적 반응률(intracranial objective response rate은 55% 및 64% 이었다. 전체 용량군 대상 독립 중앙 검토와 시험자 평가에 따른 평가 가능 뇌 병변(evaluable brain lesion)이 있는 대상자 수는 각각 64명, 89명 이었다. 독립 중앙 검토와 시험자 평가에 따른 두개강 내 무진행 생존 기간(intracranial PFS)의 중앙값은 모두 도달하지 않았다(독립 중앙 검토 95% 신뢰구간, 14.0개월-도달하지 않음(not reached), 시험자 평가 95% 신뢰구간, 13.7개월-도달하지 않음(not reached)).

4) 독성시험정보

(1) 일반독성

랫드와 개의 반복투여 독성시험에서 상피세포를 가진 대부분의 조직과 기관에서 미약한 상피 위축에서 퇴행성 미란, 염증, 괴사까지의 변화가 관찰되었다. 이러한 결과는 240mg 치료 용량의 환자들 노출도보다 높은 노출도에서 발생하였고, 대부분의 독성변화들은 회복기간에 완전하거나 부분적으로 회복되었다.

(2) 유전독성 및 발암성

레이저티닙은 in vitro 복귀돌연변이시험, 염색체이상시험 및 in vivo 랫드 소핵시험에서 모두 유전독성을 보이지 않았고, 발암성 시험은 실시되지 않았다.

(3) 생식독성

레이저티닙은 랫드 수태능 초기배 발생시험에서 30mg/kg 투여군에서 태자의 착상 후 손실 증가와 생존 태자 수의 감소가 관찰되었다. 또한, 임신 랫드 배태자 발생시험에서 60mg/kg 투여군에서 태자의 착상 후 손실 증가와 태자 중량 감소가 보였으나, 태자의 외형, 내장, 골격 검사에서 최기형성은 관찰되지 않았다. 임신 토끼를 이용한 배태자 발생시험에서도 레이저티닙 관련 최기형성은 보이지 않았다.

(4) 광독성

레이저티닙은 in vitro 3T3 NRU 광독성 시험에서 광독성을 보이지 않았다.

5) 기타

이 약의 유효성은 반응률 및 반응기간에 근거하였으며, 생존기간의 개선을 입증한 자료는 없다.

○ 저장방법 및 사용기간

- 기밀용기, 실온(1~30℃)보관, 제조일로부터 24개월

1.3 원료의약품등록(DMF) 사항

○ 레이저티닙메실산염일수화물, 1791-9-ND, ㈜유한화학, 경기도 안산시 단원구 지원로 45 시화공단 5바 402호(성곡동)

1.4 허가조건 (해당하는 경우)

○ (재심사) ｢약사법｣ 제32조 및 ｢의약품등의 안전에 관한 규칙｣(총리령) 제22조제1항제1호가목에 의한 재심사대상 의약품임

- 재심사기간 : 2021.1.18 ~ 2027.1.17(6년)

○ (시판 후 임상시험)  ｢의약품의 품목허가·신고·심사 규정(식품의약품안전처 고시)｣ 제7조제6호마목에 따라 “이전에 EGFR-TKI로 치료받은 적이 있는 EGFR T790M 변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암”에 대한 치료적확증임상시험자료를 제출할 것

○ (위해성 관리계획) ｢의약품의 품목허가·신고·심사 규정｣ 제7조의2제1항제1호 신약 <붙임 2 참조>

1.5 개량신약 지정 여부

○ 해당사항 없음

1.6 중앙약사심의위원회 자문 결과

○ 「약사법」 제18조제1항에 따른 중앙약사심의위원회 자문

- 안건명 : 비소세포폐암 치료제 품목 관련 조건부 품목허가 타당성 자문

- 회의결과 : 비소세포폐암 치료제 품목 관련 조건부 품목허가 타당함

1.7 사전검토 (해당하는 경우)

○ 해당사항 없음

1.8 검토이력

구 분	품목허가	기준및시험방법 관련 자료	안전성·유효성 관련 자료	제조및품질관리기준 관련 자료	원료의약품등록 관련 자료
신청일자	20.6.30	20.7.1	20.7.1	20.7.1	20.7.1
보완요청일자	20.9.7	20.8.27	20.8.28	-	20.8.27
보완접수일자	20.11.25	20.11.26	20.11.26	-	20.11.26
최종처리일자	21.1.18	20.12.28	20.12.29	20.9.7.	20.12.28

[붙임 1] 안전성·유효성 및 기준 및 시험방법 심사 결과

[붙임 2] 위해성 관리 계획 요약

[붙임 1] 안전성·유효성 및 기준 및 시험방법 심사결과

【제출자료 목록】

○ 관련규정 : 의약품의 품목허가․신고․심사규정(식약처고시) 제5조제2항 [별표1] 에 따른 구분

제출자료 구분	자 료 번 호 주1)
	1	2															3				4						5				6		7	8	비고
		가								나							가		나		가	나	다	라	마	바	가	나	다	라	가	나
		1)	2)	3)	4)	5)	6)	7)	8)	1)	2)	3)	4)	5)	6)	7)	1)	2)	1)	2)
제출자료	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	△	△	○	○	○	○	○	○	○	○	주2
제출여부	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	○	△	△	○	○	○	○	○	○	○	○
면제사유

○ 제출자료 목록

1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료

2. 구조결정, 물리화학적 성질에 관한 자료(품질에 관한 자료)

가. 원료의약품에 관한 자료

1) 구조결정에 관한 자료

2) 물리화학적 성질에 관한 자료

3) 제조방법에 관한 자료

4) 기준 및 시험방법이 기재된 자료

5) 기준 및 시험방법에 관한 근거자료

6) 시험성적에 관한 자료

7) 표준품 및 시약·시액에 관한 자료

8) 용기 및 포장에 관한 자료

나. 완제의약품에 관한 자료

1) 원료약품 및 그 분량에 관한 자료

2) 제조방법에 관한 자료

3) 기준 및 시험방법이 기재된 자료

4) 기준 및 시험방법에 관한 근거자료

5) 시험성적에 관한 자료

6) 표준품 및 시약·시액에 관한 자료

7) 용기 및 포장에 관한 자료

3. 안정성에 관한 자료

가. 원료의약품에 관한 자료

1) 장기보존시험 또는 가속시험자료

2) 가혹시험자료

나. 완제의약품에 관한 자료

1) 장기보존시험 또는 가속시험자료

2) 가혹시험자료

4. 독성에 관한 자료

가. 단회투여독성시험자료

나. 반복투여독성시험자료

다. 유전독성시험자료

라. 생식발생독성시험자료

마. 발암성시험자료

바. 기타독성시험자료

1) 국소독성시험(국소내성시험포함)

2) 의존성

3) 항원성 및 면역독성

4) 작용기전독성

5) 대사물

6) 불순물

7) 기타

5. 약리작용에 관한 자료

가. 효력시험자료

나. 일반약리시험자료 또는 안전성약리시험자료

다. 흡수, 분포, 대사 및 배설시험자료

1) 분석방법과 밸리데이션 보고서

2) 흡수

3) 분포

4) 대사

5) 배설

라. 약물상호작용 등에 관한 자료

6. 임상시험성적에 관한 자료

가. 임상시험자료집

1) 생물약제학 시험보고서

2) 인체시료를 이용한 약동학 관련 시험 보고서

3) 약동학(PK) 시험보고서

4) 약력학(PD) 시험 보고서

5) 유효성과 안전성 시험 보고서

6) 시판후 사용경험에 대한 보고서

7) 증례기록서와 개별 환자 목록

나. 가교자료

다. 생물학적동등성 시험에 관한 자료

7. 외국의 사용현황 등에 관한 자료

8. 국내 유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품등의 특성에 관한 자료

[심사자 종합의견]

• 1/2세대 EGFR TKI 사용 후 질병이 진행된 비소세포폐암 환자에 대한 품목허가 신청 건으로, 신청품목의 유효성 및 안전성 평가, 입증하기 위한 약리, 독성 등 비임상시험자료의 적절성이 인정됨.

• 신청품목은 2상 임상시험 결과, ORR 및 PFS 개선 등 T790M 돌연변이 비소세포폐암 2차 요법으로 유효성이 있다고 판단되나 생존기간에 미치는 영향을 확인하기 위한 확증적 임상시험이 필요함(회신사항에 포함)

• 위해성관리계획의 경우, 동 품목의 중점 안전성 관리항목 및 유사 치료제에서 보고된 중점 안전성 관리항목의 설정이 타당하며, 이에 대한 능동적 감시방법으로 시판 후 조사를 실시하고자 하며 이의 타당성이 인정됨. 위해성 완화 조치방법으로는 첨부문서(안)을 포함하였으며, 경고항을 포함하고 있으므로 ‘환자용 사용설명서‘를 제출하였음

[약어 및 정의]

• 동 내용에 사용되는 약어에 대하여 설명하며 필요시 작성한다.

1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료

1.1. 제품정보

• 제품명: 렉라자정80밀리그램

• 약리작용에 따른 분류(Pharmacological class): 항악성종양제 (421)

• 민원인이 신청한 효능효과, 용법용량, 대상환자 연령 등을 요약기재: 검토서 참조

• 약리작용 기전: EGFR 티로신 키나제 저해제

• 기타 약물의 간단한 설명: 기존 1/2세대 EGFR 티로신 키나제 저해제의 내성 극복

1.2. 기원 및 개발경위

• ㈜유한양행 국내개발

1.3. 신청 적응증 개요 및 치료법

• 1세대 EGFR TKI인 게피티니브(gefitinib)와 엘로티닙(erlotinib)은 EGFR 티로신 키나제(TK) 영역의 가역적인 경쟁적 억제제로, 아데노신 5’-삼인산(adenosine 5'-triphosphate, ATP) 결합 부위에 결합한다. EGFR 유전자의 체세포 활성화 돌연변이, 증가된 유전자 복제 수, 특정 임상 및 병리학적 특성은 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC) 환자에서 이러한 제제들의 탁월한 종양 반응 및 긍정적인 임상 결과와 연관이 있다. EGFR TKI에 민감도를 부여하는 특정 유형의 활성화 돌연변이는 EGFR 유전자의 티로신 키나제 영역에서 나타난다. NSCLC에서 엑손 19의 결손 돌연변이(Ex19Del)와 엑손 21의 L858R 점돌연변이가 가장 흔하게 나타나며, ‘전형적인’ 돌연변이로 지칭된다. EGFR의 활성화 돌연변이는 코카시안(백인) NSCLC 환자 약 10 - 15%에서, 동아시아 NSCLC 환자의 약 30-50%에서 발생한다. 게피티니브(gefitinib) 및 엘로티닙(erlotinib)에 대해 초기에 반응하는 대부분의 환자는 결국 내성이 생겨 질병 진행(progression of disease, PD)을 경험한다. 즉, TKI에 민감한 EGFR 돌연변이를 가진 대부분의 NSCLC 환자가 처음엔 EGFR-TKI 치료에 확연히 반응하지만, 대략 9 - 14개월 후에는 이러한 의약품에 대해 내성이 발생한다는 것을 의미한다. 이와 같은 궁극적으로 TKI 치료 요법에 대한 내성이 발생하는 배후 기전은 잘 설명되어 있다.

• 약 50 - 60% 환자에서 관찰되는 가장 흔한 내성 기전은 EGFR 유전자의 엑손 20에서 발생하는 T790M 돌연변이이다. T790M돌연변이와 같은 이러한 문지기(gatekeeper) 돌연변이는 ATP에 대한 수용체의 친화도를 증가시키고, 1 세대 TKI의 효과를 감소시킨다. T790M 돌연변이 발생 후 생존 중앙값은 2년 미만이다. 3 세대 EGFR-TKI인 오시머티닙(osimertinib)은 중국, 한국, 미국 및 유럽연합을 포함한 많은 국가에서 치료 받지 않은 EGFR 돌연변이 양성 진행성 NSCLC 환자에서의 1차 치료 용법뿐만 아니라, EGFR T790M 돌연변이 양성 전이성 NSCLC 환자에 대한 2차 치료 용법에 대한 허가도 득하였다.

• 뇌 전이는 폐암의 흔한 합병증이며 의미 있는 이환율(morbidity) 및 사망률(mortality)과 연관이 있다. 약 25 - 30% NSCLC 환자에서 진단 시 뇌 전이가 발견된다. 또한, 뇌는 치료 중인 NSCLC 환자에서 흔한 일차 재발 부위이기도 하다. 많은 임상 연구들은 약 40 - 50% 폐암 환자에서 질병의 경과 중 필연적으로 뇌와 연수막 전이(leptomeningeal metastases)를 포함한 중추신경계(central nervous system, CNS) 전이가 발생함을 시사한다. 뇌 전이가 있는 NSCLC의 예후는 일반적으로 좋지 않아, 치료받지 않은 환자에서 생존 기간의 중앙값은 4 - 11주이고, 이는 전뇌방사선치료(whole brain radiotherapy, WBRT)를 받은 환자에서는 3 - 6개월까지 개선되었다. 이러한 환자에서는 이용 가능한 대부분의 EGFR-TKI 을 표준 용량보다 훨씬 높은 용량을 사용해도 좋지 않은 유효성을 보여주는데, 이는 주로 혈-뇌장벽(blood-brain barrier, BBB) 통과가 어렵기 때문이다. 따라서 CNS에 효과적으로 침투하여, 뇌 조직 내 종양을 치료할 수 있는 약물에 대한 중대한 미충족 의료 수요가 존재한다.

• 레이저티닙(lazertinib)은 돌연변이 선택성이 높은 비가역적 EGFR-TKI로, 야생형 EGFR을 보존하면서 활성 EGFR 돌연변이 Ex19del, L858R 및 T790M 돌연변이를 표적으로 하고 BBB를 통과한다. 레이저티닙은 NSCLC 세포주와 EGFR 돌연변이 양성(EGFRm+) 환자의 일차 배양 종양 세포에서 다른 3 세대 EGFR-TKI인 오시머티닙(osimertinib)과 비교하여 더 강력하게 종양 세포의 성장을 억제하였고, 종양 세포 사멸(apoptosis)을 유의하게 증가시켰다. 레이저티닙 1일 1회(QD) 투여는 이중 돌연변이(L858R/T790M)를 가진 H1975 세포주의 피하 및 뇌 내 이중 이식 모델에서 뇌암 병소를 극적이고, 용량 의존적으로 완전한 억제를 보여주었고, 오시머티닙(osimertinib)을 투여한 마우스 모델에서 관찰되었던 이상반응(예, 피부 각화증)은 없었다. 종양을 이식한 마우스에서 레이저티닙의 혈장 반감기는 5.9 - 6.8시간, 시점 0부터 마지막 정량 가능 농도까지 종양 대 혈장 곡선하면적(area under curve, AUC) 비(ratio)는 3.0 - 5.1이었다. 또한, 종양을 이식한 마우스 모델의 뇌척수액에서 레이저티닙의 농도가 IC50(EGFR 인산화를 50% 억제하는 혈중 농도)를 상회하여, 레이저티닙이 탁월하게 BBB를 통과함을 보여준다. 이러한 결과는 레이저티닙이 잠재적으로 뇌 전이가 있는 EGFR 돌연변이 양성(EGFRm+) 환자에서의 중대한 미충족 수요를 만족시킬 수 있음을 시사한다. 레이저티닙을 이용한 임상시험에서 레이저티닙은 내약성이 우수하였고, EGFR 돌연변이 양성(EGFRm+) NSCLC 환자에게 반복 투여 시 긍정적인 전신 항-종양 활성을 나타냈다.

1.4. 신청품목과 관련된 중요한 안전성 쟁점

• EGFR TKI의 일반적인 이상반응인 위장관계부작용 (설사, 오심, 구토), 피부부작용 (발진, 두드러기, 가려움) 발생

• 중요한 안전성 쟁점: 간질성폐질환(폐렴)

1.5. 신청품목의 허가신청 전 민원이력에 관한 사항

	주요내용
2013. 9	제노스코社 3세대 EGFR과제 연구개시
2015. 7	제노스코社로부터 물질도입(특허 이전) 및 CMC개발, 비임상시험 개시
2017. 1	YH25448-201 임상시험 개시
2018. 3. 8	YH25448-201 임상시험계획변경승인신청(임상2상, Part C 코호트 개시, 승인: 2018년4월19일)
2018.11	얀센바이오테크사에 기술수출(총 기술수출규모: 약 1조 4천억원)
2019. 4.30	YH25448-201 Part D(서양인PK, 240mg & 320mg) US FDA임상시험계획신청(승인: 2019년5월30일)
2019.10	The Lancet Oncology에 YH25448-201 중간분석결과(DCO: 2018년 11월26일) 논문게재
2019.10.30	YH25448-301(1차치료제, 글로벌임상3상) 임상시험계획변경승인신청(승인: 2019년12월11일)

2. 구조결정·물리화학적 성질 및 생물학적 성질에 관한 자료(품질에 관한 자료)

2.1. 원료의약품(Drug substance)

2.1.1. 일반정보

명칭	일반명	구조식, 분자식	구조식
레이저티닙메실산염 일수화물	Lazertinib mesylate monohydrate	C30H34N8O3·CH4O3S· H2O (MW 668.77)

2.1.2 원료의약품 시험항목

■ 성상      ■ 확인시험  시성치 ( □ pH   □ 비선광도   □ 굴절률   ■ 융점   □ 기타 )

순도시험 ( ■ 유연물질   ■ 잔류용매시험   □ 중금속  □ 기타 )

■ 건조감량/강열감량/수분     ■ 강열잔분/회분/산불용성회분

□ 특수시험    □ 기타시험    ■ 정량법    □ 표준품/시약․시액

*시험항목이 설정된 경우 ■로 기재한다

2.2. 완제의약품(Drug product)

2.2.1. 첨가제의 종류 (주사제, 점안제, 안연고제, 점이제에 해당하는 경우)

• 해당없음

2.2.2. 완제의약품 시험항목

■ 성상      ■ 확인시험    시성치 ( □ pH   □ 비중   □ 기타 )

순도시험 ( ■ 유연물질  □ 기타 )    □ 건조감량/수분

□ 특수시험  □ 기타시험    ■ 함량시험      □ 표준품/시약․시액

*시험항목이 설정된 경우 ■로 기재한다.

제제시험

■ 붕해/용출시험  ■ 질량(용량)편차/제제균일성시험  □ 입도시험/입자도시험

□ 금속성이물시험  □ 단위분무량시험/단위분무당함량시험

□ 무균시험      □ 미생물한도시험  □ 불용성미립자시험 □ 불용성이물시험

□ 알코올수시험  □ 엔도톡신/발열성물질시험  □ 점착력시험  □ 형상시험     □ 기타시험

*시험항목이 설정된 경우 ■로 기재한다.

* 특수시험 : 안전성시험, 항원성시험, 히스타민시험, 소화력시험

* 기타시험 : 미생물한도시험, 원료의 입자도시험 등

3. 안정성에 관한 자료

3.1. 원료의약품의 안정성

시험종류	시험조건	용기형태/재질	결과
장기보존시험	25℃/60% RH	2중 PE/ Drum	기준에 적합함
중간조건	30℃/75% RH
가속시험	40℃/75% RH

•가혹시험(온도, 습도, 광): 제출(수용액 상태에서의 시험조건-광선, 온도, pH 포함)

3.2. 완제의약품의 안정성

시험종류	시험조건	용기형태/재질	결과
장기보존시험	25℃/60% RH	Alu/Alu 블리스터	기준에 적합함
가속시험	40℃/75% RH

•가혹시험: 제출(온도, 습도, 광)

3.3. 신청사항 및 외국의 허가현황

• 해당사항 없음

3.4. 안정성에 대한 심사자 의견

•「의약품등의 안정성시험기준(식약처고시)」에 따라 6개월 가속시험 및 12개월 장기보존시험 결과에 따라 신청 저장방법 및 사용기간(24개월) 설정 타당함

4. 독성에 관한 자료

• 자료 면제인 경우 해당 사유, 관련 규정 및 조항을 기재한다.

4.1. 독성시험자료 개요

• 수행 독성시험 요약표

4.2. 독성시험자료 개별 요약 (신약만 해당)

4.2.1. 단회투여독성시험(CTD 4.2.3.1)

• 암수랫드에 단회 경구투여 후 14일 동안 가역성, 지속성 혹은 지연 발생영향을 평가하며 레이저티닙의 독성을 평가하였다. 6~7주령 암수 SD 랫드를 군당 5마리씩 4개군으로 분리하였고, 각 군은 0.5% MC/50 mM citric acid 부형제로 10 mL의 투여볼륨으로 200, 600, 2000 mg/kg 용량으로 각각 단회경구 투여하였다. 레이저티닙 관련 체중 및 사료 섭취량의 감소로 인해 2000 mg/kg 투여군은 8일째 부검되었다. 다른 투여군에서의 모든 잔여 동물은 예정된 시험기간에 부검되었다. 생존 동물들에서 11일째 600 mg/kg 투여군의 수컷 두 개체에서 piloerection 이 보였고, 부작용은 아닌 시험물질 영향으로 보인다. 2000 mg/kg 투여군에서 레이저티닙 관련 육안소견은 위장에 국한되었고, 비정상적이고 단단한 내강 내용물과 큰 비선위 점막을 포함하였다. 이상의 결과에서 MTD는 600 mg/kg으로 판단되었다.

4.2.2. 반복투여독성시험(CTD 4.2.3.2)

• 랫드에 레이저티닙 메실산염을 매일 13 주 반복 경구 투여 하여 독성 및 독성동태평가 를 수행 하였고 , 8 주 회복기간에 가역성, 지속성 혹은 지연 발생 영향을 평가하였다. 암컷 50 mg/kg 투여군에서 3 마리의 시험물질 관련된 폐사 개체와 papillary necrosis 가 관찰되었다. 50 mg/kg 투여군에서 시험물질 관련된 임상증상은 clear oral discharge, thinning haircoat entire body, rough haircoat 과 암컷 50 mg/kg 투여군의 코 부위에서 red discolored haircoat brown 혹은 red discolored skin 이 보고되었다. 수컷 50 mg/kg 투여군과 암컷 12.5 mg/kg 이상 투여군에서 낮은 평균 체중 과 암컷 25 mg/kg 이상 투여군에서 낮은 사료 섭취량이 보고되었다. 이상의 결과에서 NOAEL 은 25 mg/kg 으로 판단되었다. 25 mg/kg 투여군에서 노출도는 13 주 기준으로 수컷에서 Cmax 값은 835 ng/mL, AUC 값은 11600 ng·hr/mL 이었고, 암컷에서 Cmax 값은 1210 ng/mL, AUC 값은 17500 ng·hr/mL 이었다.

• 암수 비글개에 부형제군과 레이저티닙 메실산염 2, 4, 8 mg/kg 을 매일 13 주 반복 경구투여 후 8 주 회복기간을 두었다. 수컷 8 mg/kg 투여군 한 개체에서 레이저티닙 메실산염에 기인한 조기 도태가 나타났고, 2 mg/kg 투여군에서 renal papillae 의 염증과 4, 8 mg/kg 투여군의 폐장에서 inflammation hyperplasia 가 보고되었다. 레이저티닙 메실 산염과 관련된 임상증상이나 체중변화는 관찰되지 않았다. 조직소견에서의 부작용으로 수컷에서의 NOAEL 은 결정되지 못했고 암컷에서는 2 mg/kg 으로 판단되었다. 암컷 2 mg/kg 투여군에서 노출도는 13 주 기준으로 Cmax 값은 219 ng/mL, AUC 값은 2400 ng·hr/mL 이었다. Highest non-severely toxic dose (HNSTD)는 각각 수컷에서 4 mg/kg, 암컷에서 8 mg/kg으로 판단되었고, 이 때의 노출도는 13주째 기준으로 수컷에서 Cmax 값은 520 ng/mL, AUC 값은 5780 ng·hr/mL 이었고, 암컷에서 Cmax 값은 897 ng/mL, AUC 값은 11700 ng·hr/mL 이었다.

4.2.3. 유전독성시험(CTD 4.2.3.3)

• 살모넬라균 및 대장균을 이용한 복귀돌연변이시험, CHL (Chinese Hamster Lung) 세포를 이용한 염색체이상시험 및 랫드 골수세포를 이용한 소핵시험에서 레이저티닙에 의한 돌연변이 및 염색체이상과 같은 유전독성은 관찰되지 않음

4.2.4. 생식·발생독성시험(CTD 4.2.3.5)

• 랫드의 수태능 및 착상까지 초기 배발생에 미치는 영향, 랫드 및 토끼의 배∙태자 발생에 미치는 영향을 평가

4.2.4.1. 수태능 및 초기배 발생시험

• 수컷에서는 부검, 암컷에서는 초기 임신기까지의 교미 전에 암수 랫드에 매일 경구 투여해 교미와 수태능에 대한 레이저티닙 메실산염의 영향을 평가하였다. 이 시험은 생식선의 기능, 교미행동, 착상, 암컷 발정주기 및 일반 수태능 평가를 포함했다. 7.5, 15, 30 mg/kg 투여군에서 임상증상은 관찰되지 않았고, pre-mating, pairing, post-pairing, 혹은 gestation phases 기간에 체중 증체량, 체중, 사료섭취량에서 부작용도 관찰되지 않았다. 시험물질 처치군에서 발정주기, 생식지수, 장기중량, 육안소견 혹은 정자검사 영향도 영향도 관찰되지 않았다. 암컷 30 mg/kg 투여군에서 착상 후 손실 증가와 생존 태자 수의 감소는 레이저티닙 메실산염에 기인하는 부작용으로 보고되었다. 이상의 결과에서 모동물 독성(parental toxicity), 수태능(fertility)의 NOAEL 값은 각각 30, 15 mg/kg으로 판단되었다.

4.2.4.2. 배․태자발생시험

• 임신 랫드의 기관형성기 (GD 6-17) 동안 레이저티닙 메실산염의 배태자발생 및 독성동태를 평가하기 위해 매일 경구투여를 실시하였다. 투여 기간 동안 60 mg/kg 투여군에서 rough hair coat, scabbing 이 관찰되었고, 레이저티닙 메실산염 투여에 기인하는 부작용인 것으로 보이는 모체에서 체중 증체량, 체중, 사료섭취량, 임신자궁, 태자 중량 감소가 관찰되었다. 30 mg/kg 투여군에서도 rough hair coat, scabbing과 같은 임상증상이 관찰되었고, 부작용으로 보이지 않은 체중 증체량, 사료섭취량 변화가 보고되었으나 체중에 영향은 없었다. 시험물질 투여에 의한 태자의 외형, 내장, 골격 검사에서도 기형이나 변이는 관찰되지 않았다. 7.5, 30, 60 mg/kg 투여군에서 17일째 노출도 AUC0-24 값은 각 2980, 11100, 28000 hr·ng/mL 이었다. 이상의 결과에서 모체독성, 태자독성의 NOAEL 은 모두 30 mg/kg으로 판단되었다.

• 임신 토끼의 기관형성기 (GD 7-19) 동안 레이저티닙 메실산염의 배태자발생 및 독성동태를 평가하기 위해 임신 토끼에 5, 25, 45 mg/kg으로 매일 경구투여를 실시하였다. 45 mg/kg 투여군에서 시험물질 관련 모체 독성이 발생해 GD 17 혹은 18일에 5 마리의 동물이 폐사하였다. 45 mg/kg 투여군에서 레이저티닙 메실산염 투여에 기인하는 부작용으로 보이는 체중 손실과 낮은 평균 체중 증체량, 평균 체중, 사료섭취량이 관찰되었다. 제왕절개에 미치는 영향은 없었고, 45 mg/kg까지 태자 독성도 보이지 않았다. 시험물질 투여에 의한 외형, 내장 검사에서도 기형이나 변이는 관찰되지 않았다. 다만, 모든 처치군에서 시험물질 영향으로 보이는 부작용으로 보이지 않는 용량 반응성 없는 unossified hyoid 증가가 관찰되었다. 5, 25, 45 mg/kg 투여군에서 19일째 노출도 AUC0-24 값은 각 108, 1000, 3240 hr·ng/mL 이었다. 이상의 결과에서 모체독성, 태자독성의 NOAEL 은 각각 25, 45 mg/kg으로 판단되었다.

4.2.5. 발암성시험(CTD 4.2.3.4)

• 시험약은 진행성 암 및 대체요법이 없는 질환에 사용하는 의약품에 해당되어 식품의약품안전처 고시 제2015-27호 의약품의 품목허가·신고·심사 규정 및 ICH S9에 의거하여 발암성시험을 실시하지 않음

4.2.6. 기타독성시험(CTD 4.2.3.7) (신약만 해당)

• 광독성: 레이저티닙의 광독성을 UV 여부에 따라 BALB/c 3T3 clone A31 세포를 이용해 평가하였다. 용량결정시험으로 본 시험의 고용량이 결정되었다. 본 시험의 최고농도는 UV 처치 여부에 상관없이 1,000 μg/mL 로 선정되어, 1,000, 500, 250, 125, 62.5, 31.25, 15.63 및 7.81 μg/mL 로 총 8개의 농도가 결정되었고, 음성 대조군으로 에탄올이 사용되었다. 방사선 노출 여부에 관계 없이 세포독성은 관찰되지 않았다. 시험물질 레이저티닙은 이 시험 조건에서 BALB/c 3T3 clone A31 cells 에서 광독성을 보이지 않았다.

4.3. 독성에 대한 심사자 의견

• 특이사항 없음

5. 약리작용에 관한 자료

5.1. 약리작용시험 개요

5.2. 효력시험

○ In vitro 시험

• 선택성: 레이저티닙의 선택성은 KinaseProfilerTM (밀리포아사 , 영국) 시스템을 사용하여 304 개 키나아제에 대해 1,000 nM 단일농도 조건에서 평가하였다. 4 개의 EGFR 돌연변이 키나아제를 포함하여 16 개 키나아제에 대하여 1,000 nM 농도 조건에서 50 % 이상의 저해가 관찰되었다. 레이저티닙은 EGFR 이중 돌연변이 (T790M/L858R) 대비 EGFR 야생형 (wild에 대해 38 배의 선택성을 보였다. 레이저티닙에 의해 저해되는 MLK1 키나아제는 MEK/ERK 경로의 활성화를 통해 비소세포폐암 증식을 촉진하기 때문에 이에 대한 저해효과는 비소세포폐암 치료에 있어 긍정적인 효과로 작용될 것으로 사료된다.

• In vitro 시험약에 의한 세포 성장 억제 시험: 다양한 EGFR 돌연변이를 가진 사람 비소세포 폐 암 세포주를 대상으로 레이저티닙과 대조물질을 처리한 결과, 레이저티닙의 경우 EGFR 돌연변이 세포주인 PC9 과 H1975 에서 강력한 성장저해 효과가 관찰되었다. 이에 비하여 EGFR 야생형을 보유하고 있는 H2073 에서는 저해 효과를 관찰할 수 없었다. 이러한 세포 실험결과는 EGFR 효소 활성 약효 결과와 상관관계를 보였다.

• 작용기전 확인:  H1975 와 PC9 세포주에서 48 시간 동안 레이저티닙과 시험물질들을 처리하여 세포 사멸에서 중요한 역할을 하는 caspase 3/7 의 활성을 분석한 결과 PC9, H1975 세포주에서 레이저티닙은 대조물질보다 우수한 caspase 3/7 의 활성을 유도하였다. 레이저티닙은 H1975 세포주에서 시험물질 중 가장 우수한 caspase 3/7 의 활성을 보였으며, H1975 세포주에 서 24 시간 처리한 결과 주요한 세포사멸 매개체인 BimEL 의 발현 유도 역시 관찰되었다. 세포사멸 기전인 caspase 3/7 의 활성과 BimEL 발현 분석을 통해, 레이저티닙의 세포사멸 저해활성은 EGFR의 인산화 저해 및 세포 성장 저해 프로파일과 밀접한 상관관계를 보이며 강력한 세포사멸의 유도체로써의 가능성을 시사하였다.

○ In vivo 시험

• H1975 뇌이식 모델 : 누드 마우스의 뇌 실질에 H1975세포를 이식한 뇌암 전이 모델에서 레이저티닙은 유의하고 완벽한 종양성장의 억제를 달성하였다. 레이저티닙은 이식된 피하 및 뇌내 종양 조직 모두에서 용량 의존적으로 pEGFR 발현을 억제하여 in vivo 항암 효능과 높은 상관성을 보였다. 뇌척수액 (CSF) 농도를 분석한 결과에서도 레이저티닙은 pEGFR 억제에 관한 in vitro IC 50 값을 초과하는 뇌척수액 (CSF) 농도를 보인다.

5.3. 일반약리시험(또는 안전성약리시험)

5.4. 흡수․분포․대사․배설에 관한 시험

5.4.1. 흡수(CTD 4.2.2.2)

• 레이저티닙은 마우스, 랫드 및 개에 경구 투여시 빠른 흡수를 보였다. 레이저티닙의 전신 체내 노출도는 투여 용량이 증가함에 따라 개에서 대체로 용량비례적으로 증가하였고 설치류에서는 용량 증가 비율보다 낮은 비율로 증가 하는 비선형 (non-linear) 적 증가를 보였다. 경구 생체내이용률은 종별 및 용량 수준에 따라 33.7%에서 79.8% 수준을 보였다.

• 단회투여시험(마우스): ICR 마우스에서의 약물동태와 용량비례성을 평가하기 위하여 레이저티닙을 0.3, 1, 3 및 10 mg/kg 용량으로 단회 경구 및 정맥투여 하였다 [시험번호: RDTE15250]. 레이저티닙을 마우스에 0.3에서 10 mg/kg의 용량으로 경구투여 하였을 때 Tmax 의 중앙값은 0.5시간에서 1시간 사이를 보이며 빠르게 흡수되었다. 경구 투여시 레이저티닙의 체내노출도는 용량 증가 비율보다 낮은 비율로 증가하는 비선형 (non-linear) 적 증가를 보였다. 경구 생체내이용률은 투여 용량 범위 내에서 74.8% 에서 79.8% 이었다. 레이저티닙을 마우스에 0.3 에서 10 mg/kg의 용량으로 정맥투여 하였을 때 레이저티닙의 혈중 농도는 이상성 (biphasic)을 보이며 감소하였다. 정맥 투여시 레이저티닙의 체내노출도는 용량 증가 비율보다 낮은 비율로 증가하는 비선형적인 증가를 보였다.

• 단회투여시험(비글견): 레이저티닙을 비글개에 0.3 에서 10 mg/kg 의 용량으로 경구투여 하였을 때 T max 의 중앙값은 1 시간에서 1.5 시간 사이를 보이며 빠르게 흡수되었다. 경구 투여시 레이저티닙의 체내노출도는 투여 용량이 증가함에 따라 대체로 용량비례적 경향 으로 증가하였다. 경구 생체내이용률은 투여 용량 범위 내에서 57.8% 에서 77.7% 이었다. 레이저티닙을 개에 정맥 투여 하였을 때 레이저티닙의 혈중 농도는 이상성 (biphasic)을 보이며 감소하였다 . 정맥 투여시 레이저티닙의 체 내 노출도는 투여 용량이 증가함에 따라 대체로 용량비례적인 경향으로 증가하였다.

• 반복투여시험: 랫드 및 개를 이용한 4 주 독성동태 시험에서 레이저티닙의 체내노출도는 개에서는 대체로 용량비례적으로 증가하였으나 랫드에서는 용량 증가 비율보다 낮은 비율로 증가 하는 비선형적 증가를 보였다. 두 종 모두에서 성차와 체내 축적은 관찰되지 않았다. 랫드 및 개를 이용한 13 주 독성동태 시험에서는 레이저티닙의 체내노출도가 두 종 모두 에서 대체로 용량비례적으로 증가하였다. 암컷 랫드에서의 C max 및 AUClast 값은 수컷 랫드에서 보다 전반적으로 높았지만 그 차이는 2 배 이내였다. 레이저티닙의 체내 축적은 랫드에 50 mg/kg 로 반복 투여하였을 때 2 배 차이를 보이는 것으로 관찰되었다. 하지만 랫드에서 13 주 반복 투여 동안 평균 Cmax 및 AUC 값은 대체로 1 일 차와 유사하였으며 개에서는 성차가 관찰되지 않았다.

5.4.2. 분포(CTD 4.2.2.3) (신약만 해당)

○ 조직분포

• 레이저티닙을 수컷 Long Evans 랫드에 10 mg/kg (200 µCi/kg) 용량으로 단회 경구 투여 하였을 때 자기방사법으로 검출된 14C-레이저티닙 유래 방사능이 조직 내에서 폭넓게 검출되었다. 방사능으로 관측된 Cmax 값은 포도막 (uveal tract) 에서 가장 높았으며 위 (stomach), 소장 (small intestine), 간 (liver), 하르더샘 (Harderian gland)gland), 폐 (lung) 및 눈 (eye) 순서로 측정되었다. 가장 낮은 방사능 농도 수치는 근육 대퇴, 척수, 뼈 (대퇴) 및 뇌에서 관찰되었다. 지속적으로 유지되는 포도막과 유색 피부에서의 방사능 농도는 레이저티닙 혹은 대사체들의 멜라닌 결합 가능성을 시사한다.

• Naïve ICR 마우스에 레이저티닙을 10 mg/kg 용량으로 경구투여 하여 레이저티닙의 혈액 뇌 장벽 통과능을 평가하였다. 뇌에서 레이저티닙의 농도는 각 시간별로 혈장에서의 농도와 대체로 유사하였으며 AUCinf를 기준으로 전체 레이저티닙 농도 (Kp) 와 비결합 레이저티닙 농도 (Kpuu) 에 대한 뇌 혈장 비율은 각각 0.8 및 0.3 이었다. 또한 레이저티닙의 조직 분포는 다양한 이종이식 모델 (xenograft model)에서 평가되었다. 사람 비소세포폐암 NSCLC 세포인 PC9 을 피하 이종이식 한 마우스 모델에 레이저티닙을 0.3 에서 3 mg/kg 용량으로 각각 경구투여 하였다. 피하 종양 조직에서 레이저티닙의 AUClast 는 혈장에서보다 1.4 에서 부터 5.1 배 까지 높았다. AUClast 를 기준으로 한 뇌 혈장 비율은 0.6 에서 0.9 였다. AUClast 기준 두개강 내에서의 종양 조직 혈장 비율은 4.6 에서 7.0, 두개강 내에서의 종양 조직 뇌 조직 비율은 7.5 에서 7.9 로 레이저티닙은 두개강 내 종양 조직과 뇌로 우수하게 분포하는 것으로 나타났다.

○ 혈장단백결합

• 신속평형투석(Rapid Equilibrium Dialysis, RED) 디바이스를 이용해 마우스, 랫드, 개, 원숭이 및 사람 혈장에서 레이저티닙의 단백 결합을 측정하였다. 1 및 10 μM 의 레이저티닙 혈장 시료를 신속평형투석 디바이스에서 37°C 로 4 시간 동안 반응시켜 충분히 평형 상태에 도달하도록 하였다. 레이저티닙은 모든 종의 혈장 시료에서 대체로 99.0% 이상의 단백 결합을 보였다. 1 및 10 μM 에서 레이저티닙의 혈장 단백 결합은 마우스에서 각각 99.1 과 99.7%, 랫드에서 99.0 과 99.6%, 개에서 99.5 와 99.8%, 원숭이에서 98.4 와 99.6%, 그리고 사람에서 99.1 과 99.7% 였다.

5.4.3. 대사(CTD 4.2.2.4)

• 비공개

5.4.4. 배설(CTD 4.2.2.5) (신약만 해당)

• 레이저티닙 및 14C-레이저티닙을 경구투여 후 랫드에서 배설 경로 시험 결과, 비담관삽관술 (non-BDC) 랫드에서는 % of dose 값으로 약 100% 정도가 분변으로 배설되었고, 담관삽관술 (BDC) 랫드에서는 약 60% 정도 담즙을 통해 배설되었다. BDC 랫드 분변에서의 회수율은 24%로 non-BDC 랫드에 비해 크게 감소해 레이저티닙의 주요 배설 경로는 담즙을 통한 분변 배설인 것으로 사료되며, 뇨 중으로의 배설은 미비할 것으로 판단된다.

5.5. 약리에 대한 심사자 의견

• 특이사항 없음

6. 임상시험성적에 관한 자료

6.1. 임상시험자료의 신뢰성(GCP 준수)

• 제출한 임상시험결과보고서의 GCP 준수여부: 임상정책과-1592(2020.11.25.)호. 에 따라 실태조사를 완료하였으며 보완요청이 없음을 확인

6.2. 임상시험자료집 개요

• 임상시험성적자료: 총 2건 (1상 1건, 1/2상 1건)

• 신청 적응증을 입증하는 핵심 임상시험은 YH25448-201시험임

6.3. 생물약제학시험

• 해당사항 없음

6.4. 임상약리시험

단계	시험 (번호/저널명)	시험목적	디자인	대상 환자	투여용량 및 방법	투여기간	평가항목	결과
1상	YH25448-101	건강한 한국인 및 코카시안(백인)에서 레이저티닙의 약동학적 특성에 대한 민족적 요인 영향, 음식물 영향 및 안전성 평가	공개, 단회 투여, 2군, 2기, 단일 순서 교차 시험	건강한 한국인(12명) 및 코카시안(백인)(12명)	각 기간(period)간 휴약기는 21일 □ 1기(period 1): 야간 공복 후 레이저티닙 240 mg(레이저티닙 80 mg x 3 정) 단회 경구 투여 □ 2기(period 2): 고지방 식이 후 레이저티닙 240 mg(레이저티닙 80 mg x 3 정) 단회 경구 투여		약동학적 평가 변수(Cmax, AUC)	․
<결과> ① 민족적 영향 레이저티닙 240 mg 투여 후, 코카시안(백인)에서 레이저티닙의 최고 혈장 농도(Cmax) 와 혈중 농도-시간곡선하 면적(AUClast)은 한국인보다 각각 20 - 30%, 30 - 40% 낮았다. 또한, 이와 관련하여, EGFR 돌연변이 양성(EGFRm+) 진행성 비소세포폐암 환자에서 레이저티닙 240 mg 단회/반복 투여 후, 한국인과 코카시안(백인)의 약동학적 특성을 비교하는 1/2상 임상시험(YH25448-201 Part D)이 진행되고 있다.
② 음식물 영향 음식물은 레이저티닙의 Cmax와 AUClast에 유의한 영향을 주지 않았고, 한국인과 코카시안(백인) 각각에서도 유사한 결과가 나타났다.

6.4.1. 건강한 사람(및/또는 환자)에서의 약동학시험(PK)과 최초 내약성

• 해당사항 없음

6.4.2. 내인성 인자에 대한 PK

• 해당사항 없음

6.4.3. 외인성 인자에 대한 PK

• 해당사항 없음

6.4.4. 집단 약동학시험

• 해당사항 없음

6.4.5. 약력학시험(PD)

• 해당사항 없음

6.5. 유효성 및 안전성

6.5.1. 유효성․안전성시험 개요

• 1/2상 임상시험 1편 제출함

단계	시험 (번호/저널명)	시험목적	디자인	대상 환자	투여용량 및 방법	투여기간	평가항목	결과
1/2상	YH25448-201	EGFR-TKI 치료 후 질병이 진행된 EGFR 돌연변이 양성(EGFRm+) 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자에서 레이저티닙의 안전성/내약성, 약동학적 특성 및 항-종양 활성 평가	공개, 다기관	EGFR-TKI 치료 후 질병이 진행된 EGFR 돌연변이 양성(EGFRm+) 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자 Part A: □ 20 mg: 3명 □ 40 mg: 7명 □ 80 mg: 6명 □ 120 mg: 6명 □ 160 mg: 6명 □ 240 mg: 5명 □ 320 mg: 5명 Part B: □ 40 mg: 20명 □ 80 mg: 14명 □ 120 mg: 19명 □ 160 mg: 17명 □ 240 mg: 19명 Part C: □ 1차 치료제 코호트 (240 mg): 43명 □ 2차 치료제 코호트 (240 mg): 54명 Part D: 240 mg 및 320 mg 코호트별 대상자 최대 15명	Part A: □ 레이저티닙 20 mg, 40 mg, 80 mg, 120 mg, 160 mg, 240 mg, 320 mg 1일 1회 경구 투여 □ 증량은 이용 가능한 데이터에 근거한 안전성 검토 위원회(safety review committee, SRC)의 권고에 따라 진행되었음. Part B: 레이저티닙 40 mg, 80 mg, 120 mg, 160 mg, 240 mg 1일 1회 경구 투여 Part C: □ 레이저티닙 240 mg 1일 1회 경구 투여 Part D: 레이저티닙 240 mg 또는 320 mg 1일 1회 경구 투여		일차 평가 변수 □ 안전성 및 내약성 (용량 증량 및 확장 단계의 1차 변수) □ 객관적 반응률 (ORR) (용량 확대 단계 1차 변수, 용량 증량 및 확장 단계의 2차 변수) 이차 평가 변수 □ 단회 혹은 반복 경구 투여 후, YH25448과 그 대사체의 PK 파라미터 □ 반응 지속 기간 (DoR), 질병 조절률 (DCR), 종양 수축 (Tumor shrinkage) □ 무진행 생존 기간 (PFS) (용량 확장 및 확대 단계) □ 전체 생존 기간 (OS) (용량 확장 (용량 확대 단계에서 선택된 용량 코호트 한정) 및 용량 확대 단계) • 뇌 전이 환자 (용량 확장 및 확대 단계): 객관적 두개강 내 반응률 (OIRR), 두개강 내 반응 지속 기간 (DoIR), 두개강 내 무진행 생존 기간, IPFS)	․
<결과> ① 약동학 용량별 레이저티닙의 최고 혈장 농도 도달 시간(Tmax,Tmax,ss) 중앙값은 2 - 4시간이었다. 레이저티닙240 mg 단회 투여 후, 평균 말단 소실 반감기(t1/2)는 64.72시간이었다. 항정 상태는 첫 투여 후 15일째에 도달하였고, 첫 투여 후 22일째 평균 AUC 축적율은 2 - 3이었다. 항정 상태에서 주요 대사체인 YH26334(M7)의 전신 노출은 모체인 레이저티닙의 2 - 4%로 나타났고, 모든 용량에서 유사하게 관찰되었다. 레이저티닙의 최고 혈장 농도(Cmax, Cmax,ss)는 용량 범위 20 - 320 mg에서 용량 비례적으로 증가하였다(Power model 기울기의 90% 신뢰구간: Cmax 0.9567 - 1.3015, Cmax,ss 0.9919 - 1.1993). 레이저티닙의 AUCt와 AUCss는 용량 범위 20 - 320 mg에서 용량 비례적인 것보다 약간 더 많이 증가하였다 (Power model 기울기의 90% 신뢰구간: AUCt 1.0746 - 1.3360, AUCss 1.0152 – 1.2071).
위산분비억제제를 병용 투여한 대상자와 병용 투여하지 않은 대상자에서 투여 용량으로 보정한 Cmax,ss의 평균값(변동계수)은 각각 1.82 ng/mL/mg(45.49%), 2.15 ng/mL/mg(45.08%)로 관찰되었고, 용량으로 보정한 AUCss의 평균값(변동계수)은 각각 22.46 h·ng/mL/mg(52.28%), 27.48 h·ng/mL/mg(41.90%)로 관찰되었다(부록 2.7.2.5, 표 7, 그림 4). 용량으로 보정한 Cmax,ss 및 AUCss에 대한 기하평균비(위산분비억제제 병용함/병용하지 않음)와 90% 신뢰구간은 각각 0.8555(0.6728-1.0877), 0.7991(0.6412-0.9959)으로, 위산분비억제제 병용 투여 시에 레이저티닙의 전신 노출은 약 14-20% 감소하였다(부록 2.7.2.5, 표 7). 항정상태에서 위산분비억제제로 인한 레이저티닙의 미미한 전신 노출 감소는 안전성 및 유효성에 임상적으로 유의한 영향을 주지 않을 것으로 탐색되었다.
② 2차 T790M 돌연변이 환자에서 유효성 결과 레이저티닙 240 mg 용량군에 배정된 총 78명의 대상자 중 T790M 돌연변이 양성 대상자는 76명이었고, 해당 대상자군에서 독립 중앙 검토(ICR) 및 시험자 평가(IA)에 따른 객관적 반응률(ORR)은 각각 58%, 72%, 질병 조절률(DCR)은 각각 90% 및 95% 이었다. 그리고 독립 중앙 검토(ICR) 및 시험자 평가(IA)에 따른 무진행-생존 기간(PFS) 중앙값은 각각 11.0개월(95% 신뢰구간, 5.6 - 16.4) 및 13.2 개월(95% 신뢰구간, 9.6 - 도달하지 않음(not reached))이었다.

6.5.2. 핵심임상시험(Pivotal studies)

• (제목) 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 양성(EGFRm+) 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자를 대상으로 YH25448의 안전성, 내약성, 약동학 및 항암 작용을 평가하기 위한 제 1 상/2 상, 공개라벨, 다기관 임상시험

• (시험기간) 2017.2.15.~진행 중

Study Initiation Date (first patient enrolled) [임상시험시작일(첫환자등록일)]:	2017-02-15 (파트A) 2017-06-15 (파트B) 2018-06-15 (파트C 2차치료군) 2019-10-24 (파트D)
Date of DCO (data cut off)][자료중도절단일]:	2019-09-30
Date of Report[결과보고서작성일]:	2020-03-19

• (시험목적)

① 1차 목적(1/2상 공통)

상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 양성(EGFRm+) 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 YH25448의 경구 투여 후 안전성, 내약성 및 유효성을 평가한다.

② 2차 목적

• 항암효과를 나타낼 것으로 예상되는 최대내약용량(Maximum tolerated dose, MTD) 또는 최대흡수용량(Maximum absorbable dose, MAD)을 결정한다.

• 단회 경구투여 후와 항정 상태에서 YH25448과 M7을 포함한 잠재적 대사체의 약동학(Pharmacokinetics, PK) 프로파일을 규명한다.

• 용량 증량과 용량 확장 단계[Dose Escalation and Expansion phases]

: RECIST 1.1로 평가한 객관적 반응율(Objective response rate, ORR), 반응 지속 기간(Duration of Response, DoR), 질병 조절률(Disease control rate, DCR), 종양 수축과 무진행 생존(Progression free survival, PFS)로 YH25448 항암효과의 예비 평가를 실시한다

• 용량 확대 단계[Dose Extension phase]

: 독립적인 방사선적 중앙 검토에서 RECIST 1.1 로 평가한 반응 지속 기간(DoR), 질병 조절률(Disease control rate, DCR), 종양 수축, 무진행 생존 기간(PFS) 그리고 전체 생존 기간(Overall survival, OS)로 YH25448 항암효과의 추가적인 평가를 실시한다.

• (투여방법)

① 용량증량단계(Part A)

레이저티닙 20, 40, 80, 120, 160, 240 또는 320 mg 단회 경구 투여 코호트마다 최대 6명의 대상자가 배정되었다 (그림 2.5.3.3.A, Part A). 단회 투여 PK 도입기 및 7일간의 휴약기 후, 각 대상자에 대한 면밀한 안전성 모니터링 하에 반복 투여를 시작하였다.

② 용량확장단계(Part B)

용량 확장 단계(Dose Expansion Phase)는 레이저티닙 40 mg 부터 240 mg까지 총 5개 용량 단계로 구성되었다.

③ 용량확대단계(Part C)

레이저티닙 240 mg을 투여하는 2개 코호트 (2차 치료 코호트 및 1차 치료 코호트)로 구성되었다.

• 시험디자인 개괄

• (결과)

■ 유효성

① 확증 반응 결과가 있는 전체 용량군 (181명)

· 평가 가능 대상자(181명)에서 독립 중앙 검토(ICR)와 시험자 평가(IA)에 따른 객관적 반응률(ORR)은 각각 57% 및 65% 이었고, 질병 조절률(disease control rate, DCR)은 각각 88% 및 91% 이었다. 추적 기간 중앙값은 20.5 개월이었다. 독립 중앙 검토(ICR)와 시험자 평가(IA)에 따른 무진행-생존 기간(PFS) 중앙값은 모두 9.7 개월(독립 중앙 검토(ICR) 95% 신뢰구간, 8.1-15.0, 시험자 평가(IA) 95% 신뢰구간, 8.1-13.2)이었다 .

② T790M 돌연변이 양성 전체 용량군 (162명)

· 독립 중앙 검토(ICR)와 시험자 평가(IA)에 따른 객관적 반응률(ORR)은 59% 및 68% 이었고, 질병 조절률(DCR)은 각각 90% 및 93% 이었다. T790M 돌연변이 음성 대상자(19명)에서 독립 중앙 검토(ICR)와 시험자 평가(IA)에 따른 객관적 반응률(ORR)은 모두 37% 이었고, 질병 조절률(DCR)은 모두 74%이었다.

· 독립 중앙 검토(ICR)와 시험자 평가(IA)에 따른 무진행-생존 기간(PFS) 중앙값은 10.9 개월(95% 신뢰구간, 8.1-15.1) 및 11.0 개월(95% 신뢰구간, 8.1-13.6 )이었다. T790M 돌연변이 음성 대상자(19명)의 경우, 독립 중앙 검토(ICR)와 시험자 평가(IA)에 따른 무진행-생존 기간(PFS) 중앙값은 5.4 개월(95% 신뢰구간, 1.4 -17.9) 및 5.4 개월(95% 신뢰구간, 1.2-11.0)이었다.

③ T790M 돌연변이 양성, 2차 치료 대상 240 mg 용량군 (76명)

· 독립 중앙 검토(ICR)와 시험자 평가(IA)에 따른 객관적 반응률(ORR)은 58% 및 72%, 질병 조절률(DCR)은 각각 90% 및 95% 이었다. 그리고 독립 중앙 검토(ICR)와 시험자 평가(IA)에 따른 무진행-생존 기간(PFS) 중앙값은 11.0 개월(95% 신뢰구간, 5.6-16.4) 및 13.2 개월(95% 신뢰구간, 9.6 - 도달되지 않음(not reached))이었다.

④ 뇌병변 환자

· 전체 용량군 대상 독립 중앙 검토(ICR)와 시험자 평가(IA)에 따른 측정 가능한 뇌 병변 (measurable brain lesion)이 있는 대상자의 수는 모두 22명 이었다. 독립 중앙 검토(ICR)와 시험자 평가(IA)에 따른 두개강 내 객관적 반응률(intracranial objective response rate, IORR)은 55%, 64% 이었고, 레이저티닙 240 mg 용량군 대상자(독립 중앙 검토(ICR); 7명, 시험자 평가(IA); 9명)에서는 각각 71%, 78%이었다.

· 전체 용량군 대상 독립 중앙 검토(ICR)와 시험자 평가(IA)에 따른 평가 가능 뇌 병변(evaluable brain lesion)이 있는 대상자 수는 각각 64명, 89명 이었다. 독립 중앙 검토(ICR)와 시험자 평가(IA)에 따른 두개강 내 무진행 생존 기간(intracranial PFS, IPFS)의 중앙값은 모두 도달하지 않았다(독립 중앙 검토(ICR) 95% 신뢰구간, 14.0-도달하지 않음(not reached), 시험자 평가(IA) 95% 신뢰구간, 13.7-도달하지 않음(not reached)).

· 레이저티닙 240 mg 용량군 대상 독립 중앙 검토(ICR)와 시험자 평가(IA)에 따른 평가 가능 뇌 병변(evaluable brain lesion)이 있는 대상자 수는 각각 24명, 40명이었고, 독립 중앙 검토(ICR)에 따른 두개강 내 무진행 생존 기간(IPFS) 중앙값은 16.4개월(95% 신뢰구간, 5.4-16.4), 시험자 평가(IA)에 따른 두개강 내 무진행 생존 기간(IPFS) 중앙값은 도달하지 않았다.

■ 안전성

① 약물노출정도

· 총 181명의 대상자가 최소 1회 이상 레이저티닙을 투여 받았다. 전체 치료 기간 중앙값(Q1, Q3)은 9.66 개월(5.3, 16.6)이었다. 치료를 받은 주기(cycle) 중앙값(Q1, Q3)은 13 주기(7, 23)이었다. 최소 1회 이상 투여 일시 중단 또는 용량 감량이 있었던 대상자는 48명(26.5%)이었다. 최소 1회 이상 투여 일시 중단한 대상자는 41명(22.7%)이었고, 최대 투여 일시 중단 기간 중앙값(Q1, Q3)은 8.00(6.0, 14.0)일이었다.

② 전체 환자군에서 발생한 이상반응 요약

· 가장 흔하게 발생한 이상반응(20% 이상의 대상자에서 발생한)은 발진(rash; 52명, 28.7%), 가려움증(pruritus; 50명, 27.6%), 변비(constipation; 40명, 22.1%), 감각 이상(paraesthesia; 38명, 21.0%)이었다.

· 가장 흔하게 발생한 약물 관련 이상반응은 발진(rash; 50명, 27.6%)과 가려움증(pruritus; 46명, 25.4%)이었다.

· 중대한 이상반응(serious TEAE)은 37명(20.4%)의 대상자에서 보고되었다. 가장 흔하게 발생한 중대한 이상반응은 5명의 대상자에서 발생한 폐렴(Pneumonia; 2.8%)과 각 대상자 2명(1.1%)에서 발생한 위장염(gastroenteritis), 호흡 곤란(dyspnoea), 폐 색전증(pulmonary embolism), 무력증(asthenia), 발열(pyrexia)이었다.

· 약물 관련 중대한 이상반응(drug-related serious TEAE)은 6명(3.3%)에서 보고되었다. 소화 불량(dyspepsia), 위염(gastritis), 심근 경색(myocardial infarction), 폐렴(pneumonia), 급성 신 손상(acute kidney injury), 간질성 폐렴(pneumonitis); 각 1명(0.6%)

· 가장 흔하게 발생한 CTCAE grade 3 이상의 이상반응은 폐렴(pneumonia; 5명, 2.8%), 폐 색전증(pulmonary embolism; 5명, 2.8%), 저나트륨 혈증(hyponatraemia; 4명, 2.2%)이었다.

· CTCAE grade 3 이상의 약물 관련 이상반응은 9명(5.0%)에서 보고되었다: 설사(diarrhoea), 위염(gastritis), 손발톱 주위염(paronychia), 발진(rash), 말초 신경 병증(neuropathy peripheral), 오심(nausea), 구토(vomiting), 급성 신 손상(acute kidney injury), 섭식 저하(hypophagia), 심근 경색(myocardial infarction), 간질성 폐렴(pneumonitis), 저나트륨혈증(hyponatraemia); 각 1명(0.6%).

· 용량 감량을 초래한 이상반응은 15명(8.3%)의 대상자에서, 투여 일시 중단을 초래한 이상반응은 31명(17.1%)의 대상자에서, 영구적 투여 중단을 초래한 이상반응은 7명(3.9%)의 대상자에서 보고되었다.

· 용량감량을 초래한 TEAE 가 15 명 에서 17 증례 발생했다. 용량수준 별로, 용량감량을 초래 한 TEAE 는 40 mg, 120 mg, 240 mg, 320 mg 코호트에서 각각 1(3.7%), 2 (8.0%), 10 (12.8%), 2 (40.0%) 명의 시험대상자에서 보고되었다. PT 별로, 가장 흔한 용량감량을 초래하는 TEAE 로는 감각저하와 발진이 각각 3 명에서 발생하고, 그 다음으로는 어지러움과 두통이 2 명에서 발생했으며, 모두 YH25448 과 관련되었다고 보고되었다.

· 임상시험용의약품 투여 일시중단을 초래한 TEAE가 31 명(17.1%)에서 52 증례 발생하였다. 용량수준 별로, 임상시험용의약품 투여 일시중단을 초래한 TEAE는 20 mg, 40 mg, 80 mg, 120 mg, 160 mg, 240 mg, 320 mg 코호트에서 각각 1 (33.3%), 4 (14.8%), 2 (10.0%), 6 (24.0%), 3 (13.0%), 14 (17.9%), 1 (20.0%) 명의 시험대상자에서 보고되었다. PT 별로, 가장 흔한 약물 투여 일시중단을 초래하는 TEAE로는, ‘발진(Rash)’과 ‘폐렴(Pneumonia)’이 각각 3 명에서 발생하고, 그 다음으로는 ‘무력증(Asthenia)’, ‘어지러움(Dizziness)’, ‘피로(Fatigue)’, ‘대상포진(Herpes zoster)’, ‘폐색전증(Pulmonary embolism)’, ‘상기도 감염(Upper respiratory tract infection)’이 각각 2 명에서 발생했다. TEAE 52 건 중, 17 명에서 발생한 25 건은 YH25448과 관련되었다고 보고되었다.

· 임상시험용의약품 투여 중단을 초래한 TEAE 는 7 명에서 8 증례 발생했다. 용량수준 별로, 임상시험용의약품 투여 중단을 초래한 TEAE 는 40 mg, 80 mg, 240 mg 코호트에서 각각 2 (7.4%), 1 (5.0%), 4 (5.1%) 명의 시험대상자에서 보고되었다. PT 별로, 간질성 폐렴 이 2 명에서 발생하였고, 담낭암, 구역, 폐색전증, 대상포진, 흡인성 폐렴, 소뇌경색이 각각 1 명에서 발생했다. 8건의 TEAE 중에서 2 명에서 발생한 간질성 폐렴과 1명에서 발생한 구역이 YH25448 과 관련되었다고 보고되었다.

· 이 약의 240mg 용량을 투여 받은 대상자(78명) 중 75명 (96.2%)에서 이상반응이 보고되었으며, 대부분의 이상반응 중증도는 1등급 또는 2등급 이었다. 20%이상에서 발생한 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 발진(34.6%), 가려움증(33.3%), 감각 이상(32.1%), 근육 연축(25.6%), 두통(24.4%), 설사(21.8%), 식욕 감소(20.5%)이었다. 환자의 28.2%에서 중증 이상반응(CTCAE grade 3 이상)이 나타났다. 이상반응으로 인한 용량 감소는 12.8%의 환자들에서 나타났으며 5.1%가 이상반응으로 인하여 투약을 중단하였다.

③ 사망 사례

· 사망을 초래한 TEAE가 3 명(1.7%)에서 보고되었다. 각각 1 증례의 ‘폐색전증(Pulmonary embolism)’, ‘사망(Death)’, ‘호홉곤란(Dyspnoea)이 240 mg 코호트의 대상자에서 1 명씩 발생했다. 모든 사건은 YH25448과 ‘관련 없음(Not-related)’으로 평가되었다.

④ 간질성폐질환(폐렴) 관련 분석

· 간질성 폐렴(interstitial pneumonitis)/간질성 폐질환(interstitial lung disease, ILD)은 EGFR-TKI계열 약물의 중대한 약물 부작용이다. 고령, 흡연력, 간질성 폐질환의 과거력 및 낮은 전신활동점수 등이 위험인자로 알려져 있으며 오시머티닙(osimertinib)을 포함하여 기존 EGFR-TKI약물의 경우, 약 4% 내외의 빈도로 발생하였다. 레이저티닙으로 수행한 임상시험(YH25448-201)에서 보고된 간질성 폐렴(interstitial pneumonitis)/간질성 폐질환(interstitial lung disease, ILD) 관련 이상반응은 전체 대상자군(181명) 중 총 2명(1.1%)에서 발생하였으며 이 중 한 명(1.3%)이 레이저티닙 240 mg 투여군(78명)이었다.

⑤ 심혈관계 이상반응 관련 분석

· 대상자 181명 중 임상시험용 의약품 투여 후 최대 Fridericia법으로 보정한 QT 간격(QTcF)이 501 msec 이상인 대상자는 없었고, 베이스라인 대비 QTcF 최대 증가량이 60 msec 이상인 대상자도 없었다. 6명의 대상자에서 ‘심전도 QT 연장(electrocardiogram QT prolonged)’이 이상반응으로 보고되었으나, 모두 CTCAE grade 1 이었고, 용량 조정을 초래한 건은 없었다. 1명의 대상자에서 스크리닝 시 51% 이었던 좌심실 박출 계수(left ventricular ejection fraction, LVEF)가 43% 로 감소하여 이상반응으로 ‘박출률 감소(LVEF decreased)’가 보고되었으나 어떠한 용량 조정 없이 추적 관찰 시 57%로 회복되었다.

⑥ 나이에 따른 안전성 분석

· 안전성 자료에 포함된 시험 대상자 181명 중 65세 미만 대상자는 111명(61.3%), 65세 이상의 고령 대상자는 70명(38.7%)이었고, 각 대상자군에서 이상반응(TEAE) 발생률은 각각 91.9%, 98.6% 이었다. 65세 미만 대상자군에서 빈번하게(20% 이상) 발생한 이상반응(TEAE)은 발진(rash, 34.2%)과 가려움증(pruritus, 25.2%)이었고, 65세 이상의 고령 대상자에서는 가려움증(pruritus, 31.4%), 감각 이상(paraesthesia, 25.7%), 변비(constipation, 25.7%), 식욕 감소(decreased appetite, 21.4%), 발진(rash, 20.0%)이었다. 약물 관련 이상반응(drug-related TEAE) 발생률은 65세 미만 대상자에서는 74.8%, 65세 이상 고령 대상자에서는 82.9%이었다. 65세 미만 대상자군에서 빈번하게(20% 이상) 발생한 약물 관련 이상반응(drug-related TEAE)은 발진(rash, 34.2%)과 가려움증(pruritus, 22.5%)이었고, 65세 이상의 고령 대상자에서는 가려움증(pruritus, 30.0%)과 발진(rash, 20.0%)이었다. 전반적인 안전성 측면에서 65세 미만 대상자군과 65세 이상 고령 대상자군 차이는 확인되지 않았다.

⑦ 임상시험 중 발생한 이상반응 보고(SUSAR)

- SUSAR에 대한 평가 및 조치 관련하여 사망 4건에 대하여 2019.4.15. 중앙약사심의위원회 자문회의를 개최함

환자번호	이상반응	이상반응발생일	사망일	이상약물반응 보고서
YH25448-2019-000004 (남, 72세)	폐색전증	2019.02.11	2019.02.13	19.01.08. 시험약 투여 19.02.11. 입원, 간질성폐렴(G4), 폐색전증(G5) 19.02.12. intubation 19.02.13. 사망 *사망원인: 폐색전증 *보고자 : 관련성 없음 *연구자 : 관련성 있음(관련성 적음)
YH25448-2019-000001 (남, 76세)	호흡곤란 (Dyspnea)	2019.01.03	2019.01.04.	18.11.08. 시험약 투여 19.01.03. 호흡곤란 19.01.04. 사망 *사망원인: 호흡곤란의 악화(worsening of dyspnea) *보고자/연구자 : 관련성 있음(관련성 적음)
YH25448-2018-000040 (남, 75세)	사망	2018.09.20.	2018.09.20	18.09.10. 시험약 투여 18.09.20. 사망 *사망원인: 폐렴의 악화 *보고자 : 관련성 있음(평가 불가능) *연구자 : 관련성 없음
YH25448-2018-000033 (남, 71세)	비정형 폐렴 (Atypical pneumonia)	2018.09.25.	2218.09.25	18.07.02. 시험약 투여 18.07.26. 비정형폐렴 18.09.25. 사망 *사망원인: 비정형폐렴과 질병진행 *보고자/연구자 : 관련성 있음(관련성 적음)

- 회의 결과

❍ 사례 4건 중 약물과의 관련성이 있는 것으로 판단되는 사례는 간질성폐렴 1건이며, 동 사례의 경우 직접적인 사망원인은 폐색전증으로 판단됨. 나머지 사례는 약물과의 관련성 없음

❍ 이 약물은 동일 계열 약물과 비교하여 유익성은 유사하고, 위해성은 더 높지 않다고 판단되므로 임상시험은 지속 가능함

- 동물시험 결과 나타난 폐의 병리소견은 임상시험 중 발생한 간질성 폐렴 발생과 관련이 있을 수 있으나 이는 동일 계열 약물과 유사함

- 선정된 투여 용량(240mg)은 유효성·안전성 측면에서 적절, 감량 필요성 없음

❍ 임상시험 중단 등 추가 조치 필요 없음

- 경과 요약

YH25448-2019-000004: 독립적 영상검토회의(2019. 5. 21)를 통해 간질성 폐렴은 폐색전에 의한 주변부 GGO(ground glass opacity, 간유리음영)일 가능성이 높은 것으로 결론지었으며,  간질성 폐렴은 SUSAR 추적보고(FU2, 2019. 6.11)에서 삭제되었음.

⑧ 전체 환자군에서의 치료중단 보고

· 2019년 9월 30일의 자료 중도절단일(data cut-off date) 기준으로 181 명의 등록된 시험대상자 중 112 명이 임상시험을 중단하였고 69 명(40 mg 코호트 6 명, 80 mg 코호트 5 명, 120 mg 코호트 및 160 mg에서 코호트 각 7 명, 240 mg 코호트 44 명)이 진행중이었다. 240 mg 코호트의 14/15 명은 자료 중도절단일(data cut-off date)에 생존 추적조사 중이었다. 가장 빈번하게 보고된 치료중단 사유로는 94 명에서 ‘질병진행(Progressive Disease)’, 그 다음으로는 8 명에서 ‘시험대상자에 의한 중도탈락(Withdrawal by Patient)’, 7 명에서 ‘이상반응(Adverse Event)’, 3 명에서 ‘사망(Death)’이었다. 가장 빈번하게 보고된 시험 종료 사유는 39 명에서 ‘28일 추적조사 완료(Completion of 28-day follow-up)’, 그 다음으로는 35 명에서 ‘시험대상자에 의한 중도탈락(Withdrawal by Patient)’, 11 명에서 ‘사망(Death)’, 1 명에서 ‘기타(Other)’ 순이었다.

6.5.3. 비핵심임상시험(Non-pivotal studies)

• 해당사항 없음

6.5.4. 기타임상시험(Supportive studies)

• 해당사항 없음

6.5.5. 1개 이상의 시험에서 얻은 자료분석 보고서

• 해당사항 없음

6.5.6. 시판후 경험에 대한 보고서(CTD 5.3.6)

• 해당사항 없음

6.5.7. 유효성 결과에 대한 요약 및 결론

• 6.7. 임상에 대한 심사자의견 참조

6.5.8. 안전성 결과에 대한 요약 및 결론

• 6.7. 임상에 대한 심사자의견 참조

6.5.9. 유익성-위해성 평가(CTD 2.5.6)

• 해당사항 없음

6.6. 가교자료

• 국내에서 개발된 세계 최초 신약으로, 한국인에 대한 임상시험 수행하였는바 해당사항 없음.

6.6.1 가교시험

• 국내에서 개발된 세계 최초 신약으로, 한국인에 대한 임상시험 수행하였는바 해당사항 없음.

6.6.2. ICH E5 부록 D에 따른 약물의 감수성 평가

• 국내에서 개발된 세계 최초 신약으로, 한국인에 대한 임상시험 수행하였는바 해당사항 없음.

6.6.3. 가교자료평가

• 국내에서 개발된 세계 최초 신약으로, 한국인에 대한 임상시험 수행하였는바 해당사항 없음.

6.6.4. 가교평가에 대한 심사자의견

• 국내에서 개발된 세계 최초 신약으로, 한국인에 대한 임상시험 수행하였는바 해당사항 없음.

6.7. 임상에 대한 심사자의견

• Part A, B, C군을 통합한 안전성 분석(n=181) 및 T790M 양성 240mg 투여군을 대상으로 한 유효성 분석(n=78)을 주요 분석군으로 심사하였음

• 약동학 분석 시 Tmax는 2-4시간, 반감기는 65시간, 20-320mg 용량 선형성을 보임

• 유효성

- 독립적 평가된 확증적 ORR이 1차 변수로 57.9%, PFS는 11개월로 보고됨, 기허가 약물의 2, 3상 시험에서 보고된 값과 유사한 수준임

- 뇌병변 평가 시 기허가 약물에 비해 좋은 PFS가 나타났으나 n이 적어 평가하기 이른 단계임

- OS 사건 발생율이 낮아 자료가 성숙되지 않았음

• 안전성

- 투여용량 강도 98%, 감량 비율 8%로 용량에 대한 내약성이 좋았으며 약물과 관련된 사망이 발생하지 않았고 3등급 이상 이상반응이 24.9%로 나타난 대다수의 이상반응이 1-2등급이었음

- 빈발하는 이상반응은 발진, 가려움증, 감각이상, 변비이고 중증 이상반응은 폐렴, 폐색전증으로 기허가된 EGFR TKI와 유사한 이상반응 양상을 나타냄

- SUSAR로 간질성 폐렴 보고가 1건 있었으며 약물 관련성이 있다고 평가됨, 간질성 폐렴 발생빈도는 기허가 의약품과 유사한 수준임

- 기허가된 약물과 비교 시, 좌심실 기능이상(수축력 장애), 중증의 QT 연장 보고가 발생하지 않은 점이 있음

• 최종 검토의견

- 신청품목은 2상 임상시험 결과, ORR 및 PFS 개선 등 T790M 돌연변이 비소세포폐암 2차 요법으로 유효성이 있다고 판단되나 생존기간에 미치는 영향을 확인하기 위한 확증적 임상시험이 필요함

7. 외국의 사용현황에 관한 자료

• 해당사항 없음

8. 국내유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품등의 특성에 관한 자료

• 해당사항 없음

[붙임 2] 위해성 관리 계획 요약

□ 품목 개요

회사명	㈜유한양행	허가일	2021.1.18.
제품명	렉라자정80밀리그램(레이저티닙메실산염일수화물)	위해성관리계획 번호 (버전, 날짜)	-
주성분 및 함량	레이저티닙메실산염일수화물 96.48 밀리그램 (레이저티닙으로서 80 밀리그램)
효능·효과	이전에 EGFR-TKI로 치료받은 적이 있는 EGFR T790M 변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 치료 이 약의 유효성은 반응률 및 반응기간에 근거하였으며, 생존기간의 개선을 입증한 자료는 없다.

□ 안전성 검토항목 및 조치계획

안전성 검토항목	의약품 감시계획	위해성 완화 조치방법*
1. 중요한 규명된 위해성
1. 간질성 폐 질환/간질성 폐렴	- 일반적인 의약품 감시활동 - 시판 후 조사(사용성적조사)	첨부문서 제작, 환자용 사용설명서
2. 중요한 잠재적 위해성
1. QTc 연장 2. 심부전/좌심실 박출률 감소 3. 눈 영향 4. 간 독성	- 일반적인 의약품 감시활동 - 시판 후 조사(사용성적조사)	첨부문서 제작
3. 중요한 부족정보
1. 임부 및 수유부 2. 소아 3. 고령자 4. 중증의 간장애 환자 5. 중증의 신장애 환자	- 일반적인 의약품 감시활동	첨부문서 제작

* 첨부문서, 환자용 사용설명서, 의·약사 등 전문가용 설명자료, 안전사용보장조치 (해당 의약품을 사용하는 환자에 대한 교육자료, 해당의약품을 진단·처방하는 의사 및 조제·복약지도 하는 약사에 대한 교육자료 등)